CAR-T細胞療法的無(wú)菌保障
梅里埃工業(yè)微生物
導言：2012年，美國一位身患急性淋巴細胞性白血病的小女孩，在生命垂危之際接受了實(shí)驗性CAR-T細胞療法并成為全球第一例治愈的兒童患者。該病例的成功，創(chuàng )造了人類(lèi)歷史上的醫學(xué)奇跡。
CAR-T細胞免疫療法
即嵌合抗原受體T細胞免疫療法
Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy
該療法是一種出現了很多年但近些年才被規范化使用到臨床中的新型細胞療法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著(zhù)顯著(zhù)的療效，被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。
正如所有的技術(shù)一樣，CAR-T 技術(shù)也經(jīng)歷著(zhù)一個(gè)漫長(cháng)的演化過(guò)程，目前已經(jīng)更迭了四代不同的結構，并逐漸走向成熟。
圖片來(lái)源 Jessica Hartmann et al.
EMBO Molecular Medicine 2017
CAR-T細胞治療產(chǎn)品的上市
#2017年8月和10月
美國FDA先后批準了兩款CAR-T細胞治療產(chǎn)品：諾華旗下的Kymriash和吉利德科學(xué)子公司Kite Pharma的Yescarta。一石激起千層浪，該爆炸性的新聞沸騰了整個(gè)生物制藥界。
# 2020年至2021年
在全球疫情爆發(fā)期間，CAR-T細胞治療產(chǎn)品逆勢而上，仍在不斷推出新產(chǎn)品包括吉利德的Tecartus，百時(shí)美施貴寶的Breyanzi和Abecma。
# 2021年6月
中國也迎來(lái)了首款獲批上市的CAR-T細胞治療產(chǎn)品：復星凱特的奕凱達?(阿基侖賽注射液)，這一好消息也給掙扎于生死邊緣的中國的癌癥患者們帶來(lái)了生的希望。(阿基侖賽注射液就是復星凱特于2017年初從Kite Pharma引進(jìn)的Yescarta)
細胞制品的管理辦法
由于我國現行的法律法規中尚未對細胞治療產(chǎn)品的屬性和歸口問(wèn)題進(jìn)行完善地界定，鑒于其藥品應用屬性，國家藥品監督管理局(NMPA)于2017年12月發(fā)布的《細胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導原則(試行)》中依然要求按照《藥品管理辦法》來(lái)進(jìn)行管控。
來(lái)源：中國國家藥品監督管理局官網(wǎng)
2018年6月，中國食品藥品檢定研究院也發(fā)布了《CAR-T細胞治療產(chǎn)品質(zhì)量控制檢測研究及非臨床研究考慮要點(diǎn)》，為指導我國免疫細胞治療產(chǎn)品研發(fā)和質(zhì)控，提供可參考的技術(shù)指導原則。
來(lái)源：知網(wǎng)-中國藥事 2018年06期
細胞治療制品的特殊性
現階段的細胞制品，多為有限廠(chǎng)房空間制備的無(wú)菌工藝，稍有不慎便會(huì )受到細菌等微生物的污染。而作為直接注射到人體內的生物制品，必須保證放行的產(chǎn)品是無(wú)菌的。傳統藥品進(jìn)行無(wú)菌檢測通常有兩種方法：薄膜過(guò)濾法和直接接種法，細胞制品的特殊性完全不適合薄膜過(guò)濾法，而直接接種法需要14天的檢測時(shí)間，無(wú)法滿(mǎn)足快速放行產(chǎn)品的需求。
CAUTION！
# 首先為了確保細胞制品的生物活性，我們不能對無(wú)菌工藝產(chǎn)品執行終端滅菌。
# 其次細胞制品的組成復雜，群體多樣性以及細胞體積大，無(wú)法進(jìn)行過(guò)濾。
# 最后細胞制品的樣本量小、貨架期只有幾天時(shí)間，14天的傳統無(wú)菌檢測方法無(wú)法滿(mǎn)足要求。
那我們該如何保障細胞制品的無(wú)菌并解決其短貨架期與漫長(cháng)檢驗周期之間的矛盾呢？
無(wú)菌檢查法替代方法
美國藥典USP<1223>、歐洲藥典EP 5.1.6、日本藥典EP 2.6.27和中國藥典9201中都有相應的一個(gè)章節叫做“藥品微生物檢驗替代指導原則”。中國藥典中提到：“在控制藥品微生物質(zhì)量中，微生物試驗室出于各種原因如成本、生產(chǎn)量、快速簡(jiǎn)便及提高藥品質(zhì)量等需要采用非藥典規定的檢驗方法(即替代方法)時(shí)，應進(jìn)行替代方法的驗證，確認其應用效果優(yōu)于或等同于藥典的方法?！?/span>
而隨著(zhù)行業(yè)的進(jìn)展，EP2.6.27和USP<1071>也應運而生，對細胞療法產(chǎn)品和其所代表的短效期產(chǎn)品的質(zhì)控提供了新的指南。很多新的技術(shù)得以進(jìn)入，廠(chǎng)家可在臨床試驗前就做到充分調研，對產(chǎn)品放行檢驗時(shí)采用新興和傳統檢驗方法相互驗證，待積累足夠多的方法學(xué)驗證與對比分析數據后，考慮替換新的快速放行方法。
快速微生物檢測技術(shù)(RMM)
隨著(zhù)微生物學(xué)的迅速發(fā)展，制藥領(lǐng)域不斷引入了一些新的微生物檢驗技術(shù)，大體可分為三類(lèi)：
⑴ 基于微生物生長(cháng)信息的檢驗技術(shù)。如生物發(fā)光技術(shù)、電化學(xué)技術(shù)、比濁法等。
⑵ 直接測定被測介質(zhì)中的活微生物的檢驗技術(shù)。如固相細胞技術(shù)法、流式細胞計數法等。
⑶ 基于微生物細胞所含有的特定組成成分的分析技術(shù)。如脂肪酸測定技術(shù)、核酸擴增技術(shù)、基因指紋分析技術(shù)等。
這些方法較傳統檢查方法更簡(jiǎn)便快速，并且具有實(shí)時(shí)或近實(shí)時(shí)監控的潛力，使生產(chǎn)早期采取糾正措施及監控和指導優(yōu)良生產(chǎn)成為可能，同時(shí)新技術(shù)的使用也促進(jìn)了生產(chǎn)成本降低及檢驗水平的提高。
核酸擴增是檢測速度最快的方法，但是其費用昂貴，對人員操作的要求也很高。固相細胞計數法、流式細胞計數法的檢測速度相對基于微生物生長(cháng)的檢測方法要更快，但該方法在細胞治療行業(yè)尚未被驗證。而基于微生物生長(cháng)的檢測方法操作最為簡(jiǎn)便，成本相對其他兩種方法而言較低，檢測原理也最貼近藥典中的傳統檢測方法。因此，目前細胞制品行業(yè)普遍認可，使用最廣泛的還是基于微生物生長(cháng)的快速檢測技術(shù)。
BACT/ALERT 3D
輕松進(jìn)行無(wú)菌檢測
生物梅里埃BACT/ALERT 3D Dual-T雙溫檢測系統就是基于微生物生長(cháng)的快速檢測技術(shù)。
案例分享！
目前，諾華旗下的Kymriash以及吉利德科學(xué)子公司Kite Pharma的Yescarta產(chǎn)品都使用了BACT/ALERT 3D Dual-T雙溫檢測系統。
該無(wú)菌快速檢測方案大大加快了細胞治療產(chǎn)品的放行速度，把檢測時(shí)間從14天縮減到5-7天。同時(shí)，該儀器最大程度地符合藥典要求，可以在20-25℃和30-35℃下進(jìn)行培養。
生物梅里埃助力細胞治療行業(yè)
隨著(zhù)我國首款CAR-T細胞治療產(chǎn)品的上市，國內細胞療法領(lǐng)域的商業(yè)化競爭逐漸拉開(kāi)帷幕。據弗若斯特沙利文分析，中國CAR-T療法的市場(chǎng)規模將由2021年的2億人民幣增長(cháng)至53億人民幣，并于2030年增長(cháng)到289億人民幣。CAR-T療法的時(shí)代將要到來(lái)，未來(lái)可期。
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